Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона

Что такое болезнь Гентингтона (БГ)? Болезнь Гентингтона (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона) — аутосомно-доминантное генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 30—50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене HTT. Этот ген кодирует 350-kDa белок хантингтин с неизвестной функцией. В 1872 году американский врач Джордж Гентингтон отметил наследственный вариант хореи с началом во взрослом возрасте. Впоследствии это заболевание получило название "болезнь Гентингтона" (БГ). Также его называют хореей Гентингтона (или Хантингтона), наследственной или дегенеративной хореей. Слово хорея в названии БГ происходит от греческого слова «танец» из-за насильственных и непроизвольных непоследовательных движений (гиперкинезов) у пациентов с БГ.

Описаны две основные клинические формы БГ:

1. гиперкинетическая, наиболее частая, характеризуется более поздним началом, постепенным прогрессированием хореических гиперкинезов (насильственных избыточных двигательных актов, возникающих помимо воли больного), а также деменцией с замедлением когнитивных функций, снижением критики, депрессией, разнообразными психозами;
2. акинетико-ригидная с началом в раннем возрасте (вариант Вестфаля) наблюдается в 5-10 % случаев, характеризуется быстрым нарастанием мышечной слабости, контрактур (ограничением подвижности суставов), нарушениями поведения и психики, эпилепсией, наблюдается при передаче мутантного гена от отца.

Болезнь Гентингтона считается неизлечимым заболеванием, поэтому терапия является симптоматической и поддерживающей. Несмотря на это, благодаря лечению можно значительно улучшить качество жизни пациентов и профилактировать дальнейшее прогрессирование болезни.



Научное обоснование включения в протокол: БГ – это заболевания, передающиеся из поколения в поколение или через поколение, обусловленные генными или хромосомными мутациями. При всех наследственных нейродегенеративных болезнях (ННДБ) имеют место хромосомные мутации. В одних случаях ННДБ различают нарушение числа хромосом (удвоение, утроение, отсутствие) или имеет место нарушение структуры хромосомы (делеции, инверсии, транслокации, дупликации). При генных мутациях изменения наблюдаются соответственно в генах на определенных участках хромосом. Мутации могут включать или одну ДНК последовательность (простые мутации) или обмены между аллельными или неаллельными ДНК-последовательностями. Эти изменения являются причиной моногенных заболеваний – довольно разнородной по клиническим проявлениям группы болезней. Наличие выраженного фенотипического полиморфизма приводит к различным клиническим признакам у представителей даже одной семьи. Неврологическая симптоматика может быть представлена классическими развернутыми формами, разнообразными атипичными проявлениями и «стертыми» клиническими симптомами. При изучении распространенности и исходов тяжелых прогрессирующих НБНС нами было показано, что до определенного времени эти пациенты являются достаточно компенсированными и абсолютно здоровыми людьми и болезнь у них дебютирует в самые разные периоды их жизни (в детском или пубертатном периоде или в возрасте от 35 до 60 лет) в результате разных этиопатогенетических факторов. Человек узнает о болезни только тогда, когда она начинает прогрессировать и это главное требование к участию в данном протоколе. У больного с БГ должно быть прогрессирование наследственной болезни. В большинстве случаев, формируется лавинообразное нарастание дегенеративно-атрофических процессов в различных участках центральной нервной системы (ЦНС), приводящих к глубокой деменции при атрофии коры мозга, тяжелой атаксии при атрофии коры мозжечка, акинетико-ригидных расстройствах и дискинезий при дегенерации стриопалидарной зоны мозга или атрофии мышц при повреждении моторных нейронов. В ряде случаев, декомпенсация приводит к глубокой инвалидизации из-за аутоиммунных нарушений или даже к летальному исходу из-за возникновения онкологических осложнений, сепсиса или возникновения пневмоний. Эти витальные осложнения обусловлены в первую очередь их иммуноасоциированностью и формированием геномно-протеомных структурных нарушений (делеции, инверсии, транслокации, дупликации) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) как следствие повреждений и разрывов ДНК в них. Таким образом, появление дополнительных мутаций генов при БГ приводит к глубокой инвалидности, деменции или летальному исходу в результате аутоиммунного нейровоспаления, дегенерации нервной ткани или канцерогенного перерождения тканей пациента с БГ.

Принцип терапии. Особая актуальность данной проблемы обусловлена отсутствием эффективных методов лечения прогрессирования БГ и существующей возможностью повторных случаев в последующих поколениях. Основные надежды при лечении БГ возлагаются в будущем на технологии геномного редактирования. Но что делать сегодня если заболевание неуклонно прогрессирует? Можно ли его остановить? Да, можно и ответ на эти вопросы дали наши экспериментальные работы по реставрации смертельных мутаций поврежденных ГСК с использованием природоподобной технологии гомологичной рекомбинации (равнозначной замены) мутантных участков ГСК на двухцепочечную ДНК (дцДНК) здорового донора. Молекулярные исследования по реставрации смертельно поврежденных ГСК и МССК с большим количеством мутаций и повреждений ДНК, обусловленных 3-5 кратной фатальной дозой ионизирующего облучения, а также результаты лечения траснгенных мышей с нейродегенративными заболеваниями позволило создать природоподобную революционную инновационную биотехнологию реставрации и замены мутантных участков ДНК на подобные участки здоровой донорской ДНК в процессе деления ГСК больного с НБНС. Путем лейкоцитофереза собираются собственные мононуклеарные клетки и ГСК пациента с НБНС, инкубируют их с дцДНК здорового донора (разрешенная к клиническому применению в России лекарственная субстанция «ПАНАГЕН»).



Часть этих реставрированных ГСК и МНК периферической крови применяется для реинфузии этих реставрированных клеток в кровь, а другую часть используется для реставрации поврежденных нервных клеток мозга путем интратекальных введений этих клеток в спинно-мозговой канал.

Результат. Технология не позволяет вылечить генетическую болезнь человека, особенно такие сложные как болезньГентингтона, да и не ставит себе это в задачу, но она дает реальный шанс остановить прогрессирование наследственной нервной болезни за счет природоподобного молекулярного механизма гомологичной рекомбинации мутантных и поврежденных кусков ДНК в ГСК на дцДНК здорового донора и в ряде случаев стабилизировать молекулярно-биологическую структуру неустойчивого генома нейронов, блокировать функционирование раковых стволовых клеток опухоли у больного с БГ, а также компенсировать неврологическое и психосоматическое состояние пациента с БГ. Технология позволяет профилактировать возможность возникновения декомпенсации различных форм БГ у здоровых компенсированных членов семьи с наследственной семейной отягощенностью и высоким риском развития болезни путем сбора их собственных МНК и ГСК в состоянии компенсации и этим обеспечить биостраховку от возможного прогрессирования наследственной болезни путем реинфузии их при возникновении декомпенсации болезни.