NeuroVita Clinic

 

ZAO NeuroVita Clinic of Restorative Interventional Neurology and Therapy was open in May 2002 in Moscow, Russia. It is the first private hospital of 35 beds that specializes in the use of the interventional (low invasive) medical technologies of bioengineering and cell therapy for the complex therapy of cancer including neurooncology, therapy of neural diseases as well as for the restorative therapy and rehabilitation in the cases of oncological and neurological diseases. The first oncological, neurological and neurosurgical patients were admitted to the hospital September 2, 2002 and since, the hospital successfully provides the specialized medical service to the population of Russia, as well as to the patients from abroad.

 

By now, over 14 500 patients from 55 countries of the world have received their therapy in Neurovita Clinic.

 

 

 

The Clinic is licensed both for out-patient and in-patient assistance in the spheres of oncology, neurology, neurosurgery, endoscopy, radiology, general surgery, traumatic surgery, orthopedics, anesthesiology and intensive care, gastroenterology, urology, ophthalmology, otorhinolaryngology, transfusiology and other.  The license is issued by the Healthcare Department of Moscow № ЛО-77-01-007170 on December 03, 2013. The Clinic has a special license, the License of the Federal Healthcare and Social Care Surveillance Service № ФС-99-01-005588 dated August 29, 2008 for highly technological medical assistance in the sphere of neurology, neurosurgery and for the harvest of the hematopoietic stem cells.

 

NeuroVita Clinic has its own facilities equipped with X-ray complex ItalRay (Italy), laboratory clinical, biochemical and immunological analyzers, mass-spectrometers (USA, Germany, China), Expert Class ultrasonography system Siemens (Holland), equipment for EEG cerebral mapping with evoked visual potentials (Russia), electroneuromyography machine including the opportunities for needle EMG and somatosensory evoked potentials study (Russia). The hospital has a broad range of physiotherapeutic equipment, including machines for high-frequency therapy, extremely high frequency therapy, inhalators, lasers, and systems for structural-resonance therapy, magnetotherapy, electrostimulation, transcranial magnetostimulation. The Pentek surgical endoscopic complex for gastrocsopy, colonoscopy and bronchoscopy (Japan) has been acquired and introduced into the clinical practice. The operating rooms of the Clinic meet all the sanitary-hygiene demands of the Ministry of Healthcare of Russia and are equipped with Dräger anesthetic apparatuses (Germany), surgery and microsurgery toolkits, coagulators and Pentero surgical microscope by Carl Zeiss (Germany). The intensive care unit of the Clinic has five artificial respiration units (USA and Finland), specialized beds for intensive care patients with pressure reducing support surface and bedside monitors (Japan, Germany).

 

The rehabilitation gyms of the hospital are equipped with various medical training simulators (Dikul’ units, WoodWay and Treadmill technologies, Motomed).

 

 

Home countries of the NeuroVita patients

 

The patients stay in single wards with specialized variable geometry beds (Italy, Germany) equipped with special bedside tables and devices to facilitate the movement of the disabled patients. Every room has a TV set, refrigerator, air-conditioner, bathroom for the patients with limited independence.  Some wards are equipped with oxygen and vacuum venting. Also the Clinic offers two-room suites with a drawing room to receive the guests and an appropriately equipped sleeping room for the patient and the personal nurse. Every ward has a special bed for an accompanying person or a nurse. Free wireless Internet access is available.

 

 

If the independence of the patient is limited, our hospital provides medical assistance as appropriate to the state of the patient. The Clinic is equipped with electrical devices to lift and to move severely disabled patients, wheelchairs and specialized mobile gurneys to move the patients in the grave condition even using the mobile medical ventilators.

 

NeuroVita Clinic is located on the territory of Blokhin Russian Cancer Research Center (the Center) of the Russian Ministry of Healthcare and, therefore, closely cooperates with the leading experts from the Center.  The highly technological diagnostic and therapeutic procedures that are unavailable in the Clinic are performed in the Center according to the appropriate agreement.

Наши инновации в онкологии

«Светлой памяти академика РАН Н.Н. Трапезникова посвящаем этот научно-исследовательский проект»

Частно-государственный научно-исследовательский проект

«КОМБИНИРОВАННАЯ МНОГОЦЕЛЕВАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА, САРКОМЫ И ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ: СПЕЦИФИЧЕСКАЯ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ И KIR- ОСНОВАННАЯ АЛЛОРЕАКТИВНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ДОНОРСКОГО HLA - СОВМЕСИМОГО КОСТНОГО МОЗГА»

Участники проекта :

  1. ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России ( г.Москва, Россия) ,
  2. ЗАО Клиника интервенционной неврологии и терапии «НейроВита» ( г. Москва Россия),
  3. АО «Биомедицинские клеточные продукты» ( г. Москва, Россия),
  4. ЗАО «Акрус» ( г. Москва, Россия)

Аннотация проекта:

Проект направлен на разработку и создание инновационных биотера-певтических технологий и биомедицинских клеточных продуктов, способных обеспечить полное излечение и (или) профилактику метастазирования различных видов рака, сарком и других злокачественных новообразований (ЗНО) (глиобластомы, меланомы и т.д.). В основу проекта положены уникальные исследования в эксперименте и в клинике рабочей группы отечественных онкологов, проводившиеся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 1982 – 1993 г. под руководством академика РАН проф. Н.Н. Трапезникова. Используя принцип гистосовместимости и аллореактивности костного мозга донора и реципиента, авторы изучали и эксплуатировали в терапевтических целях «реакции трансплантат против опухоли» (РТПО) и «реакцию трансплантата против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантация костного мозга (аллоТКМ) у разных групп онкобольных. Они добились эффективности полного излечения в 41 % солидных опухолей, а в 56% случаев не отмечено метастазирования у больных в течение 10 лет. Пионерские исследования и удивительные результаты лечения различных ЗНО наших ученых были незаслуженно забыты в период социально-экономических потрясений и финансовых кризисов в России в 90-х годах ХХ века и начале ХХI века, а в последствие из-за их безвременного ухода из жизни их руководителя академика Н.Н.Трапезникова. Но в настоящее время стараниями его учеников эти исследования снова возобновлены на новом витке научно-технического прогресса и новых знаниях о биологии и иммунологии рака. В новом проекте с новых молекулярно-биологических позиций предложено совместимость донора и реципиента подбирать по HLA-совместимости 1 и 2-го класса, группе крови, резус -фактору и фенотипу крови, а аллореактивность донора и реципиента оценивать по несовпадению репертуара KIR –рецепторов NK-клеток и маркеров клеточной поверхности Т-лимфоцитов. Подготовку больных к аллоТКМ планируется проводить с использованием всего современного арсенала иммунотерапии в форме комбинированного многоцелевого подхода к реставрации поврежденной иммунной системы: цитокинотерапия, адоптивная иммунотерапия, противоопухолевые дендритные вакцины, препараты цитотоксических лимфоцитов, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры и т.д. Предполагается, что восстановление иммунного баланса пациента после лучевой (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) на подготовительном этапе аллоТКМ позволит ему без осложнений и летальных исходов перенести аллоТКМ и в дальнейшем гематологам и онкологам управлять параметрами РТПО и РТПХ у реципиента. Предложенная технология KIR-основанной аллоТКМ реальная альтернативна ХТ и ЛТ и она существенно дополнит известные конвенциональные методы противоопухолевой терапии рака и ЗНО.

Дизайн протокола

Протокол создан для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами рака и других ЗНО высокой (III =IV) степени злокачественности, а также для отработки алгоритмов противоопухолевого лечения и профилактики метастазирования опухолей. В исследование включаются пациенты, получившие не менее 1-ой линии конвенциональной комбинированной терапии (ХТ, ЛТ, хирургии). Перед началом терапии всем пациентам проводится комплексная диагностика для оценки размеров, иммуногистохимии и распространенности опухоли, а также, обследование членов семьи и выбор из них оптимального донора для аллогенной трансплантации КМ (аллоТКМ) с последующим забором у них КМ или сбором этих клеток аллогенном лейкокнцентрате (аллоЛК) мобилизованных мононуклеаров (ММНК) крови на клеточном сепараторе после стимуляции кроветворения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). При отсутствии подходящих родственников подбор КМ будет осуществляться по национальным регистрам КМ и международным базам данных доноров КМ. Подбор донора для пациента будет осуществляться на основе анализа аллореактивности трансплантируемого материала на основе максимальной молекулярно-биологической совместимости по данным HLA типирования по 1 и 2 классу главного комплекса гистосовместимости и изучения репертуара KIR –рецепторов НК-клеток и маркеров клеточной поверхности Т-лимфоцитов у донора и реципиента и подбора комбинации их максимального не совпадении. Из биоматериала наиболее подходящего донора будут готовится основные компоненты аллогенного БМКП для получения аллоТКМ. Терапия будет реализована в 2 этапа : подготовительный и основной.

Основной задачей подготовительного этапа протокола является стабилизация клинического и соматического состояния пациента, достижение иммунологического равновесия показателей и иммунного баланса клеточного и гуморального звена иммунитета. На этом этапе больные могут получить необходимую дополнительную линию ХТ или ЛТ. При необходимости и может быть осуществлено хирургическое удаление метастазов. Кроме стабилизации иммунного статуса на первом этапе будет активно использоваться детоксикационные методы терапии (энтеросорбция, гемофильтрация, гемосорбция), палиативная и симптоматическая терапия с восстановлением дисметаболических и нутриативных нарушений ( применение парентерального питания и электролитного и метаболического равновесия).

Если нужна операция по удалению метастатических очагов на первом этапе лечения, то проводится хирургическое пособие. Цели оперативного вмешательства: 1) получить гистологический материал для морфологической верификации опухоли, 2) получить тканевой материал для приготовления дендритной вакцины и протеомного анализа.3. Удалить массив опухоли или метастатического очага в циторедуктивных целях. Показания к хирургическому лечению зависят от общего статуса пациента, расположения опухоли и ее хирургической доступности. Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения размеров опухоли с целью уменьшения внутриорганной декомпрессии и устранение соматогенного дефицита и получения достаточного количества морфологического материала. Одновременно получают материал для приготовления дендритной индивидуальной вакцины Удаление опухоли должно быть как можно более полным, но без функционального риска. Для хирургического доступа стандартом является частичная резекция органа. Удаление опухоли должно производиться с использованием микрохирургической техники и интраоперационной оптики. При завершении операции и после снятия швов производится МРТ или ПЭТ/КТ контроль количества ОК. До второго этапа протокола допускаются пациенты с множественными мелкими диссеминированными очагами опухоли и пациенты с опухолью не превышающую 11 (одинадцати)см. Биопсия используется в затруднительных случаях дифференциального диагноза, а так же в тех случаях, когда хирургическое удаление невозможно или нецелесообразно. Основным условием в данном протоколе является получение достаточного количество опухолевого материала. Если это не возможно по техническим причинам для изгтовления дендритных вакцин и персонифицированных препаратов для цитотоксической терапии может быть использован донорский опухолевый биоматериал, идентичный по иммуногистохимическим и морфогенетическим характеристикам опухоли пациента. Также на первом этапе данного протокола производится комплексное противоопухолевое лечение, направленное н минимализацию количества ОК в организме реципиента. Для этих целей может быть использованы различные конвенциональные подходы (ЛТ, 3-я и 4-я линии ХТ) если этот терапевтический ресурс еще не исчерпан на данном этапе лечения.

На подготовительном этапе лечения, всем больным включенным в протокол исследования будет проведено комплексное онкологическое обследование, а затем под контролем клинического иммунолога будет проводиться современная иммунотерапия, для эффективной подготовки иммунной системы больного к проведению второго этапа лечения - аллоТКМ. С первого дня лечения этого этапа будет применена многоцелевая иммунотерапия. Мы полагаем, что иммунотерапия у данного контингента больных должна проводится на фоне всего периода подготовки онкологических пациентов к аллоТКМ инновационным БМКП. С нашей точки зрения и на основании нашего клинического опыта иммунотерапия при лечении онкологических заболеваний должна назначаться и проводиться квалифицированным врачом - клиническим иммунологом - в кооперации с другими врачами-специалистами, занимающимися лечением онкологического пациента. Эта позиция основана на том, что врач - клинический иммунолог, в отличие от других врачей-специалистов, назначает иммунотропные препараты осознанно, понимая и прогнозируя различные последствия иммунотерапии. Современные иммуннотропные препараты и методы иммунотерапии можно назвать сильнодействующими,, так как они могут вызывать возникновение у пациента выраженных системных реакций организма (гипертермия, сердечно-сосудистые нарушения, нарушения функции печени и почек, гематологические сдвиги, тошноту, рвоту и т.д.). Только врач-иммунолог может правильно оценить вероятные осложнения иммунотерапии и принять правильное решение в случае возникновения нестандартной ситуации. Также для определения показаний и противопоказаний к назначению иммунотерапии часто требуется правильная иммунодиагностика, объем которой может только определить врач-иммунолог и интерпретировать результаты иммунологического обследования. Иммунотерапия этого этапа должна включать весь спектр фармакологических иммунопрепаратов, разрешенных к клиническому применению в России, а также применять персонифицированные противоопухолевые дендритные вакцины и индивидуально изготовленные препараты цитотоксических лимфоцитов.

Первый этап лечения включает применение персонифицированных противоопухолевых вакцин и введения индивидуализированных препаратов противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов, а также применение противоопухолевой цитокинотерапии и иммуномодуляторов, а при необходимости (при опухолях мозга) применение интратекальных, интравентрикулярных введения аллоМССК или аллоГСК от родственного HLA гаплоидентичного донора. Коррекция иммунитета будет проводится под мониторинговым контролем иммунного статуса и (или) интерферонового статуса ( по показаниям) и мониторинга динамики соматического статуса.

После оценки эффекта первого этапа иммунотерапии, через 1-2 недели - 1 мес. от начала лечения, пациенты переходят на 2-й этап лечения и подразделяются на 10 клинических групп в зависимости от нозологии. В клинической группе возможно формирование подгрупп в зависимости от тяжести, динамики и состояния опухолевого процесса. В план проведения второго основного этапа лечения входит аллоТКМ или трансплантация аллоПК или аллоСКПК с использованием аллогенного БМКП. В протокол на основном этапе включаются только соматически стабильные пациенты, способные перенести жесткие режимы аллоТКМ с применением БМКП.

На втором этапе иммунотерапии онкобольным проводится аллоТКМ биомедицинским клеточным препаратом. полученным из аллогенного донорского костного мозга обогащенного линией аллогенных или аутологичных мезенхимальных стромальных СК (МССК). При этом МССК костного мозга изготавливаются из того же биоматериала КМ донора, который используется для трансплантации КМ как вспомогательная основа БМКП. Линия клеток аллоМССК и аллоГСК являются системообразующими элементами всей иммунной системы пациента и они становятся способны контролировать опухолевые клетки (ОК) и опухолевые стволовые клетки (ОСК) рака или ЗНО в каком бы органе они не находились. Поэтому клетки культивированной линии МССК и ГСК способны оказывать прямое противоопухолевое (антипролиферативное, антимитотическое, антирепродуктивное) действие на ОСК и резидуальные клетки опухоли.

Динамическое наблюдение осуществляется сначала в результате ежемесячного (6 месяцев), а затем (1 раз в 3 месяца) ежеквартальный мониторинг в течение года, а затем мониторинг проводят 2 раза в год за пациентом осуществляют в течение 10-ти лет .

Критерии включения в исследование

В исследование включаются онкологические больные:

  1. С доказанными злокачественными опухолями (независимо от гистогенеза опухоли) рефрактерными к 2-м и последующим конвенциональным линиям ХТ и ЛТ, если невозможно радикальное удаление опухоли.
  2. С рецидивами различных типов рака и ЗНО после проведения не менее 1-ой линии конвенциональной химиотерапии и лучевой терапии, если невозможно их радикальное удаление.
  3. С раком или ЗНО с целью профилактирования метастазирования после успешного курса ХТ,ЛТ и радикального хирургического удаления опухоли.
  4. С целью исторического контроля «программное лечение без профилактики mts»
  5. С различными типами рака и ЗНО с верифицированным иммуногистохимическим диагнозом
  6. После завершения программного противоопухолевого лечения и для которых, не разработано стандартов адъювантной иммунотерапии;
  7. Взрослые онкологические больные от 18 до 70 лет с ожидаемым риском PD/рецидива – 1-ый год после завершения программного лечения;
  8. Здоровые доноры КМ в возрасте от 18 – 55 лет, у которых отсутствуют злокачественные онкологические заболевания на момент включения в протокол и в анамнезе.

Критерии исключения из исследования:

  1. Смерть пациента от основного заболевания или осложнений лечения
  2. Появление синхронного ЗНО
  3. Нежелание пациента участвовать в продолжении лечения по объективным крите-риям (отсутствие опекунов, социально-экономические проблемы, психическое расст-ройство и т.д.)
  4. Один из критериев включения не соблюден;

Клинические группы пациентов

Контингент больных участвующих в исследовании это 300 ( триста) онкологических пациентов с различными нозоспецифическими формами рака и других ЗНО с высоким риском PD/рецидива (более 50%). В исследование включены больные 10 клинических групп:

Опытные группы

  1. Больные с раком молочной железы - 1 клиническая группа (20 человек)
  2. Больные с раком легкого - 2 клиническая группа (20 человек)
  3. Больные с раком желудка и кишечника - 3 клиническая группа ( 20 человек)
  4. Больные с раком печени и поджелудочной железы - 4 клиническая группа (20 человек)
  5. Больные с глиобластомой и астроцитомами -5 клиническая группа (20 человек)
  6. Больные с раком почки и мочевого пузыря - 6 клиническая группа ( 20 человек)
  7. Больные с саркомой костей и суставов -7 клиническая группа (20 человек)
  8. Больные с меланомой - 8 клиническая группа ( 20 человек)
  9. Больные с раком предстательной железы - 9 клиническая группа ( 20 человек)
  10. Больные с раком матки и яичников - 10 клиническая группа (20 человек)

Итого : в клинические опытные группы будет вовлечено 220 онкологических пациентов.

Контрольная группа

В контрольную группу войдут 100 онкологических пациентов с различными нозологическими формами рака и других ЗНО с высоким риском PD/рецидива (более 50%) получавших стандартную конвенциональную терапию

  1. Больные с раком молочной железы - 1 контрольная группа (10 человек)
  2. Больные с раком легкого - 2 контрольная группа (10 человек)
  3. Больные с раком желудка и кишечника - 3 контрольная группа ( 10 человек)
  4. Больные с раком печени и поджелудочной железы - 4 контрольная группа (10 человек)
  5. Больные с мультиформной глиобластомой и астроцитомами -5 контрольная группа (10 человек)
  6. Больные с раком почки и мочевого пузыря - 6 контрольная группа ( 10 человек)
  7. Больные с саркомой костей и суставов -7 контрольная группа (10 человек)
  8. Больные с меланомой - 8 контрольная группа ( 10 человек)
  9. Больные с раком предстательной железы - 9 контрольная группа ( 10 человек)
  10. Больные с раком матки и яичников - 10 контрольная группа (10 человек)

Итого : в контрольную группу исследования будет вовлечено 100 онкологических пациентов.

Особые условия проведения протокола

  1. Соблюдение критериев «цена-эффективность» и «выполнимость исследования»
  2. Возможность амбулаторного применения и мониторинга пациентов
  3. Строгая оценка нежелательных явлений, возможность коррекции доз клеток в рамках исследования
  4. Все доноры и пациенты участвуют в исследовании добровольно с информированного согласия
  5. Трансплантация аллогенной ТКМ и ПК проводится в асептических условиях отделения трансплантации костного мозга у взрослых в НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина Минздрава России.
  6. Все обследования проводятся на коечном фонде ЗАО Клиника НейроВита – только одноместное размещение с сопровождающим или с предоставленной сиделкой

Научно методическое и экспериментальное обоснование проекта

Мы полагаем, что проблема стимуляции, и протезирования отдельных функций или комплексной активации, мобилизации или модулирования всей иммунной системы онкологического больного не имеет системного решения, так как не влияет на исход заболевания. Как временная мера в лечении онкобольных, она важна, нужна и полезна, так как позволяет подготовить пациента к специализированной противоопухолевой терапии -аллоТКМ. Но именно системные механизмы иммунобиологии опухолей не позволяют решить проблему радикально только опираясь на иммунную терапию. По современным представления –рак и ЗНО это генетическое заболевание ядра тканеспецифичной стволовой клетки (СК). В результате канцерогенных факторов из здоровой СК формируется опухолевая СК (ОСК), которая является родоначальницей всех опухолевых клеток (ОК) в организме. Очевидно, что организм онкобольного не способен сам справиться с раком и ЗНО. Подтверждением этому можно найти изучая закономерности межклеточного взаимодействия ОК и клеток иммунной системы с позиции математической теории систем. В материалах для врачей и пациентов мы не станем погружаться в графы логической структуры и формулы для подтверждения этих положений, хотя мы это сделали ранее ( Брюховецкий А.С.,2015), а покажем сущность происходящего на достаточно простом примере системных отношений ОК и клеток иммунной системы в организме онкобольного. Фундаментальный научный тезис математической теории систем гласит: «управляющим в любой системе является самая медленная фаза» ( Н.Винер ,1965; Неймарк М.,1974). Наиболее очевиден этот математический тезис на модели « система ОСК- иммунная система онкобольного». Иммунная система, как основной инструмент физиологического саногенеза организма человека, имеет строгую иерархию, во главе которой стоит гемапоэтическая стволовая клетка (ГСК). Известно, что ГСК «самая медленная» клетка в организме человека и её клеточный цикл составляет 360 дней (почти 1 год), а время формирования первого гемапоэтического предшественника от ГСК составляет 21 день. Все клетки иммунной системы это потомки ГСК, то есть перед нами классическая «система ГСК». Функция иммунитета это системообразующая функция для этой системы. ОСК является главенствующей в иерархии всех опухолевых клеток в организме пациента и функция её состоит в выживании всех клеток системы с измененным геномом. То есть выживание является её основной системообразующей функцией. Все ОК разной степени дифференцировки это элементы «системы ОСК». Известно, что ОСК глиобластомы имеет клеточный цикл 30-32 дня, но время формирования первого опухолевого предшественника из глиомасферы (ОСК) составляет 28 дней. Очевидно, что управляющей и регулирующей в создавшейся новой системе межклеточного взаимодействия в организма пациента «система ГСК – система ОСК» будет именно система опухоли и все клетки иммунной системы онкологического больного станут в подсистему к системе ОСК и не будут являться для ОК и ОСК управляющими и регуляторными. Поэтому с позиций математической теории систем, организм онкологического пациента даже теоретически не способен справиться раком или ЗНО , так как все звенья его иммунной системы стали в подсистему ОСК, глобально дезактивированы и не способны к комплексному противоопухолевому ответу. Поэтому селективная активация определенных звеньев собственной иммунной системы (клеточного или гуморального иммунитета) онкологического пациента с позиций теории систем способна дать только кратковременный локальный противоопухолевый ответ , но не способна драматически изменить ситуацию. Этот ответ возможен как на уровне клеточных рецепторов эффекторных клеток иммунной системы за счет количественного увеличения этих клеток в организме, так и в не способности всей иммунной системы онкологического пациента оказать системное многопараметрическое противоопухолевое воздействие на различные клетки опухоли и ОСК. Эта системная закономерность характерна почти для большинства раков (рак легкого, рак молочной железы и т.д.).

По- видимому, системным решением проблемы восстановления иммунного контроля за количеством ОК и ОСК в организме онкологического пациента, не зависимо от тканевой специфичности рака или ЗНО, может быть только интервенционные манипуляции с костным мозгом самого пациента путем постоянного или временного замещения его функций донорским не манипулированным костным мозгом, пуповинной кровью или лейконцентратом мобилизованных мононуклеаров (ЛК ММНК) периферической крови, способными к скоординированному противоопухолевому ответу. Оптимальным решением восстановления иммунологического контроля над количеством опухолевых клеток в организме онкологического пациента может быть «физическая замена» не работающего костного мозга путем трансплантации костного мозга (ТКМ) от абсолютно совместимого гаплоидентичного или аллогенного донора по комплексу гистосовместимости HLA 1 и 2 типов, группе крови, резус фактору и иммунофенотипу клеток крови.

Таким образом, полное восстановление противоопухолевых функций пострадавшей при канцерогенезе и противоопухолевой терапии иммунной системы пациента сегодня возможно путем замены клеток иммунной системы пациента на HLA- совместимые донорские (аллогенные или гаплоидентичные) клетки иммунной системы, которые формируются в результате приживления донорских стромальных СК костного мозга (ГСК и МСК) после процедуры иммуносупрессии или высокодозной химиотерапии и последующей трансплантацией клеток костного мозга (КМ) или мобилизованных аллогенных или гаплоидентичных ГСК донора. Также описаны успешные случаи полной замены иммунной системы реципиента на донорскую путем проведения операций трансплантации КМ или клетками пуповинной крови.

Именно полное восстановление противоопухолевых свойств иммунной системы онкологического пациента путем глобальной замены её (технологии трансплантации КМ) или частичной замены её системных элементов (применением iPSC) является достаточно понятным, научно-обоснованным и методологически оправданным. Очевидно, что банальное изменение количества клеточных элементов иммунной системы пациента (иммуностимуляция, иммуномодуляция или иммуносупрессия), не может позволить добиться регуляции эффекторных функций ОК и контроля над их количеством. Необходимо не количественная, а качественная модификация аутологичных СК (ГСК и МССК) для обеспечения регуляции ОК клетками иммунной системы пациента.

Опыт отечественных исследователей показал, что эти интервенционные манипуляция с алло- или гаплоКМ, ЛК ММНК и ПК способны привести к исчезновению опухоли 41% случаев, профилактировать метастазы солидного рака в 56% случаев и способствовать восстановлению полного иммунного контроля над количеством ОК (Мелкова К.Н., 2015). Однако подбор такого гистосовместимого донора крайне сложен и в большинстве случаев технически не возможен. Временным решением проблемы контроля количества ОК, направленным на увеличение сроков выживаемости онкологического пациента может быть применение трансплантации частично-совместимого (по НLA 1 и 2 типа) гаплоидентичного или аллогенного донорского костного мозга. В этих случаях можно «опереться» на научные разработки современной гематологии и гематоонкологии на использование донорского КМ с целью эксплуатации противоопухолевого механизма «реакции трансплантат против опухоли» (РТПО).

Однако при разработке этой технологии нельзя не учитывать современных тенденций и основных трендов развития современной высокотехнологичной медицинской науки, которая все работы и исследования с использование источников получения и способов применения СК человека регламентировала не «новаторскими биотехнологиями в медицине», а регистрацией, регуляцией и использованием биомедицинских клеточных продуктов (БМКП). В настоящее время мировой рынок БМКП составляет 2,5 млрд. долларов США и по прогнозам ведущего мирового аналитика в области регенеративной медицины Питера Лоу к 2030 году составит около 600 млрд. долларов США. В июне 2016 года в нашей стране Президентом РФ В.В. Путиным был подписан Федеральный Закон №180ФЗ « О биомедицинских клеточных продуктах» в рамках которого полностью регламентируется и регулируется оборот (производство, хранение и применение) БМКП в стране. Поэтому разрабатывать новую технологию аллогенной трансплантации костного мозга или пуповинной крови для терапии опухолей методически не верно и юридически ошибочно, так как эта деятельность не подпадает под действие существующего федерального законодательства России. Поэтому учитывая весь предшествующий опыт работы в данном направлении специалистов ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина необходимо создавать на базе неманипулированного аллогенного костного мозгга или пуповинной крови новый высокоспециализированный клеточный продукт с заданными свойствами восстановления иммунной системы.

Мы не будем критиковать недостатки и несовершенство данного закона – он принят и является руководством к медицинской деятельности. Всех врачей в Российской Федерации. Наша задача адаптировать свои исследования и наработки в рамках данного закона и создать БМКП со специализированными свойствами полной или частичной замены иммунной системы у онкологического больного.

В настоящем Федеральном законе используются следующие основные понятия, необходимые для создания биомедицинского клеточного продукта:

  1. биомедицинский клеточный продукт - комплекс, состоящий из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения (далее - лекарственные препараты) и (или) медицинскими изделиями;
  2. аутологичный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначенный для применения этому же человеку;
  3. аллогенный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначенный для применения другим людям;
  4. комбинированный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточные линии, полученные из биологического материала нескольких людей, и предназначенный для применения одному из них;
  5. образец биомедицинского клеточного продукта - биомедицинский клеточный продукт или его часть, полученные в целях изучения его свойств, в том числе для оценки качества биомедицинского клеточного продукта и его безопасности;
  6. клеточная линия - стандартизованная популяция клеток одного типа с воспроизводимым клеточным составом, полученная путем изъятия из организма человека биологического материала с последующим культивированием клеток вне организма человека;

Поэтому «неманипулированный» костный мозг или лейкоконцентрат мобилизованных ( стимулированных Г-КСФ) периферических мононуклеаров периферической крови аллогенного донора представляет собой базовую биотехнологическую платформу или носитель « костно-мозгового клеточного кластера», предлагаемого нами БМКП, то есть то «вспомогательное вещество», в котором уже есть определенное количество аллогенных ГСК ( не более 1-2%) и мезенхимальных стромальных СК (МССК) (не более 2-х % ).Этот кластер способен проходить сквозь ткани в зону опухоли (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Флуоресценция введенного клеточного препарата ГСК на 1й ДПТ, Б – Гистологический срез препарата мозга через неделю после введения ГСК, наблюдается направленная миграция кластера клеточного препарата в сторону полушария с опухолью, В – Миграция клеток через 2 недели после введения клеточного препарата

Однако окончательная редакция Федерального Закона №180 ФЗ не считает их линией СК, а предлагает использовать только линию (линии) искусственно культивированных СК. Известно, что аллогенные МССК и ГСК костного мозга легко культивируются из объема 50 мл костного мозга или 100 мл ЛК ММНК, что позволяет за 1-2 недели получить до 100-300 млн. МССК или 100 млн ГСК. Они являются иммуно-привелигерованными клеточными линиями в организме пациента и практически не являются иммуногенными (D.Сaplan 2013-2016) для реципиента. При этом они являются сиcтемообразующими элементами всей иммунной системы пациента и они способны контролировать ОСК рака или ОСК других ЗНО в каком бы органе они не находились. Наши собственные in vivo и in vitro исследования по изучению межклеточных взаимодействий ГСК и МСК с клетками рака легкого, рака молочной железы, мультиформной глиобластому показали что при соотношении ГСК или МССК к ОК и ОСК как 2:1 пролиферативные, миграционные и репродуктивные функции ОСК блокируются за счет межклеточного обмена цитоплазматическими белками. На рисунках представлены иллюстрации этого феномена (Рисунки 2 и 3)

Рисунок 2. Со-культура клеток U87 глиобластомы с ГСК в разные сроки инкубирования:

А – 23 ч.; Б – 26 ч.; В – 29 ч.; Г – 48 ч. Опухолевые клетки окрашены красным (Red CMTPX ), ГСК – зеленым (Vybrant® CFDA SE). Стрелкой показана клетка глиобластомы, двигающаяся в поле зрения, с адгезированными к ее поверхности ГСК. Лазерная сканирующая конфокальная микроскопия. Увеличение ×300

Рисунок 3. Обмен цитоплазмой между ГСК и опухолевыми клетками различных видов, 48 ч. со-культивирования: А – клетки рака легкого; Б – клетки рака молочной железы; В – клетки глиобластомы линии U87; Г – фибробласты. Опухолевые клетки изначально окрашены красным (Red CMTPX ), ГСК – зеленым (Vybrant® CFDA SE). Лазерная сканирующая конфокальная микроскопия. Ув. ×300

Поэтому добавление в неманипулированный аллогенный КМ, ПК или лейконцентрат мобилизованных мононуклеаров периферической крови линии СК не ухудшит их свойства, а наоборот обогатит биоматериал новыми противопухолевыми свойствами. Мы создаем условия в которых перелитые вместе с КМ (ПК или ЛК ММНК) клетки линии МССК или ( и) ГСК способны иннактивировать резидуальные ОК и ОСК. Этот факт доказан , так как базируется на серии известных молекулярно-биологических феноменах тканеспецифичныйх стволовых клеток (ГСК, МСК и нейральных СК) и обусловлен фундаментальными молекулярно- биологическими механизмами: 1. Миграция СК к ОК и ОСК обусловлена патотропизмом и хоумингом СК в ОК по градиенту концентрации воспаления (рисунок 1), 2.Механизм «прилипания» СК к ОК и ОСК связан с механизмом клеточной адгезии СК к ОК, 3. Ингибирование эффекторных функций ОСК и ОК осуществляется трансплантированными СК по механизму «рядом стоящего ( by stander effect) путем взаимообмена цитоплазматическими белками между ОК и СК (рисунок 4).

Использование ГСК или МСК в препарате не уничтожит ОСК и ОК, но на длительное время ( несколько месяцев) заблокирует их рост, деление пролиферацию. Это позволит к этому времени восстановиться эффекторным клеткам (NK, Т клеткам и макрофагам) реставрированной иммунной системы онкобольного и они начнут оказывать прямое противоопухолевое (антипролиферативное, антимитотическое, антирепродуктивное) действие на ОСК и ОК.

Рисунок 4. Обмен цитоплазмой между ГСК и клетками рака легкого линии А549, 48 ч. со-культивирования: А – в клетках рака легкого визуализируются включения из цитоплазмы ГСК; Б – в ГСК визуализируются включения из цитоплазмы опухолевых клеток. В-взаимодействие СD34+CD45+ гемопоэтической прогениторной клетки с CD133+клеткой глиобластомы человека. Стрелкой показана ГСК, которую пытается поглотить ( по типу фагоцитоза) опухолевая клетка глиобластомы U87. Опухолевые клетки изначально окрашены красным (Red CMTPX ), ГСК – зеленым ( Vybrant® CFDA SE). Желтыми окрашены клетки, где произошел взаимообмен цитоплазматическими белками клеток (смешивание красного и зеленого красителя дали желтый цвет). Лазерная сканирующая конфокальная микроскопия. Увеличение ×600

Таким образом, используя линию аллогенных ГСК или (и) МССК в объеме не более 100 -200 млн. клеток, мы помещаем её в аллогенный костно-мозговой клеточный кластер неманипулированного КМ или ЛК ММНК периферической крови и получаем инновационный аллогенный БМКП, соответствующий требованиям федерального закона № 180ФЗ.

Основной особенностью изготавливаемого БМКП будет научно-обоснованный подбор аллогенных компонентов этого препарата. Подбор компонентов препарата будет осуществляться на основе изучения фундаментальных молекулярно-биологических характеристик донора и реципиента для достижения оптимального и целенаправленного межклеточного взаимодействия и приживления клеток иммунной системы донора у реципиента . Для эффективного действия данного препарата определены следующие условия: 1. Должна быть достигнута максимальная совместимость донорского материала (аллоКМ или аллоЛКМНК) по главному комплексу гистосовместитимости (HLA 1-го и 2-го типа), группе крови, резус-фактору и фенотипу крови с аналогичными параметрами у реципиента, 2. Должно быть максимальное несовпадение молекулярно- биологических параметров рецепторного аппарата натуральных килеров (НК) ( так называемые KIR –рецепторы) костного мозга у донора и реципиента. 3. Степень наибольшего соответствия 1-му и 2-му условию обуславливает возможности максимального приживления СК БМКП в организме реципиента и обеспечивает гарантированное восстановление новой иммунной системы и клиническое выздоровление, а различная степень несоответствия этим условиям определяет разную степень эффективности временного противоопухолевого воздействия БМКП на опухоль (цитолитическое воздействие), профилактированию возникновения процессов метастазирования опухоли и увеличению времени безрецидивного периода. Все это может значительно улучшить качество жизни онкопациента и увеличить сроки выживаемости данного контингента больных.

Российский онкологический центр имени Н.Н. Блохина – место где территориально расположена клиника и наша основная клиническая база

Российский онкологический центр имени Н.Н. Блохина

В мае 2002 года клиника «НейроВита» появилась как первый частный медицинский стационар, расположенный непосредственно на территории ФГБУ «Российский онкологический научный  центр (РОНЦ)  имени Н.Н. Блохина» Минздрава России. ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина был основан Постановлением Совета Министров СССР от 22 октября 1951 года как Институт экспериментальной патологии и терапии рака Академия медицинских наук СССР. В 1952 году данное медицинское учреждение возглавил Николай Николаевич Блохин. В кратчайшие сроки он сумел собрать в одном центре лучших представителей науки, практических врачей, хирургов, рентгенологов, радиологов, терапевтов и организаторов здравоохранения, талантливую молодежь и создать ведущую научно-практическую школу страны, ставшую одной из наиболее авторитетных в мире. Сегодня центр носит имя своего основателя и первого директора. С 2001 года по настоящее время РОНЦ им. Н.Н.Блохина возглавляет академик РАН, профессор, главный онколог России Михаил Иванович Давыдов, выдающийся отечественный хирург-онколог, продолжающий лучшие традиции своих предшественников. Так, на сегодняшний день, РОНЦ им. Н.Н. Блохина стал крупнейшей онкологической клиникой России и Европы, а также одной из самых крупных онкологических клиник в мире. В центре представлены все существующие виды онкологической помощи. В структуру центра входят пять подразделений:

  • Научно-исследовательский институт клинической онкологии (для взрослых больных), рассчитанный на 850 коек;
  • Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии, рассчитанный на 150 коек;
  • Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной радиологии, рассчитанный на 50 коек,
  • Научно-исследовательский институт канцерогенеза, включающий в себя 16 лабораторий,
  • Научно-исследовательский институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей, включающий в себя 15 лабораторий. РОНЦ им. Н.Н. Блохина имеет три филиала: Алтайский филиал в Барнауле, Приволжский филиал в Республике Татарстан и Научно-производственный филиал «Наукопрофи», расположенный в Москве. На базе Центра работают 8 кафедр медицинских академий и университетов. На сегодняшний день в центре работает более 3500 человек. Из них 6 академиков, 8 член–корреспондентов, 89 профессоров и более 200 докторов наук.

Центр осуществляет следующие основные виды деятельности:

  • Оказание высоко квалифицированной медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями и предопухолевой патологией;
  • Проведение научных исследований в области изучения биологии опухолевой клетки, механизмов канцерогенеза и опухолевой прогрессии (молекулярные, вирусологические, химико-физические, генетические, клеточные, иммунологические аспекты);
  • Экспериментальная и клиническая разработка новых технологий в области хирургического лечения злокачественных опухолей;
  • Разработка новых средств и методов диагностики, лекарственной, лучевой и комбинированной терапии, а также активной профилактики опухолей;
  • Разработка вопросов диагностики, лечения и профилактики в области детской онкологии;
  • Изучение эпидемиологии злокачественных опухолей, совершенствование методов онкологической статистики;
  • Внедрение новых приборов и технологий в лечебно-диагностический процесс и для профилактики злокачественных новообразований;
  • Подготовка научных и медицинских кадров через ординатуру, аспирантуру, докторантуру и в системе дополнительного профессионального образования.

Сотрудниками центра проводятся крайне значимые исследования в области экспериментальной и клинической онкологии. Внедрение в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина новых медицинских технологий в области лечения злокачественных новообразований позволило расширить показания к хирургическому лечению первичных и метастатических опухолей.

Сохранить